研究生姓名：韩育红
学科、专业：妇产科
学院系、所：医院
导师：姚若进教授
摘要
目的：
通过对宫颈异常上皮细胞患者和宫颈炎症患者的阴道分泌物涂片行革兰染色评分及、的检测，比较两者之间细菌性阴道病和、的发病率,探讨细菌性阴道病与宫颈异常上皮细胞之间的相互关系。
材料和方法：
研究对象为年11月至年2月医院妇科门诊宫颈异常上皮细胞的患者46例以下简称研究组，另同期的宫颈炎症的患者例作为对照以下简称对照组。采集受试者阴道分泌物做HPV16、18革兰染色涂片,宫颈分泌物HPV16、18的检测及宫颈的TCT检查。
结果：
1、细菌性阴道病发病率研究组为52.17%,对照组则为10%,细菌性阴道病在研究组中发病率明显较对照组高，研究组与对照组比较,差异有显著性（p＜0.05）。
2、HPV16、18阳性率研究组为60.87%,对照组则为3%,两者之间比较HPV16、18阳性率有显著性差异（p＜0.05）。
3、HPV16、18阳性合并细菌性阴道病的研究组为41.30%，对照组为0，研究组与对照组比较差异有显著性（p＜0.05）；HPV16、18阴性且无细菌性阴道病的研究组为28.26%，对照组为87%，研究组与对照组比较差异有显著性（p＜0.05）。
4、Logistic回归分析发现HPV16、18阳性及细菌性阴道病可增加宫颈异常上皮细胞的危险度，是其发生的危险因素。
结论：
1、细菌性阴道病可能促进宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的发生发展。
2、细菌性阴道病可能增加HPV16、18的感染。
一、女性生殖道为开放性腔道,其内有多种细菌寄居形成阴道菌群。
在正常阴道菌群中，乳酸杆菌占优势，可抑制其它病原体的生长,对维持阴道正常菌群起着关键的作用。而正常菌群乳酸杆菌的减少或缺失以及一些厌氧菌和兼性厌氧菌主要是（加德纳菌、普雷沃菌、类杆菌、动弯杆菌、革兰阳性球菌、支原体等）的过度增殖所引起的多细菌紊乱性疾病称之为细菌性阴道病（bacterialvaginosisBV），是育龄妇女最常见的阴道感染性疾病之一，可导致一系列的妇产科感染性疾病如盆腔炎、产后感染、早产、流产等。据国外文献报道其在育龄期女性中发病率为至不等一,国内报道与之接近为9%至57%不等，国内报道与之接近为6.64%至59.5%不等。因临床及病理特征无炎症改变，患者不易察觉致使延误治疗而长期暴露于菌群紊乱状态下。细菌性阴道病的代谢产物使阴道分泌物生化成分改变，ph值升高，胺类物质(三甲胺等)、有机酸及一些酶类(唾液酸酶等)增加，胺类物质使阴道分泌物增多并有臭味,酶和有机酸破坏宿主防御机制,溶解宫颈薪液,促进微生物进入上生殖道引起炎症。
子宫颈癌(cervicalcancer)是常见的妇科恶性肿瘤之一。据世界范围统计，其发病率在女性恶性肿瘤中居第二位，仅次于乳腺癌。宫颈癌是可以预防，可以治愈的。且早期发现,早期治疗是其治愈的关键。故宫颈癌及癌前病变的筛查极为重要。宫颈癌的发生是一个多因素、多步骤、多基因共同作用的结果,其中持续
性的高危型人乳头瘤病毒（humanpapillomavirusHPV）(尤其为16、18型)感染己是公认的宫颈癌的主要病因。然而，广泛流行的感染中只有一部分人进展为宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasmCIN）或癌症，那么这其中必然有其他因素的参与。
而临床上发现宫颈癌的患者往往伴随阴道分泌物有腥臭气味，其是否合并有细菌性阴道病？细菌性阴道病的阴道菌群紊乱，阴道微环境的改变是否可增加HPV感染的风险，其有害物质的产生是否可诱导宫颈异常上皮细胞的发生？亦或是两者之间具有相互促进作用？本研究拟通过检测细菌性阴道病、宫颈
HPV16、18及宫颈上皮细胞情况来探讨其相互关系。
二、宫颈异常上皮细胞与阴道菌群的关系
女性生殖道中有多种菌群定植，在正常阴道菌群中，乳酸杆菌占优势，对维持阴道微环境的稳定起着关键的作用，如通过产生有机酸如乳酸等造成不适宜的PH值来抑制病原菌生长；产生对病原菌有明显抑制作用的过氧化氢及胺类细菌素；刺激免疫反应，激活巨噬细胞等维持阴道的微环境的平衡。若这种平衡一旦被打破即可导致炎症的发生。
本研究中，研究组的细菌性阴道病发病率为52.17%，对照组的则为10%。两组的发病率皆与报道相符，细菌性阴道病发病率差异较大，这与地区、种族等有关。但是本研究样本是在同一地区同一人群中，故该发病率在这两组中是有意义的。
通过对研究组与对照组比较，可知细菌性阴道病的发生在宫颈异常上皮细胞患者中的发病率明显较宫颈炎症组高，差异有显著性（p＜0.05）。提示宫颈上皮细胞异常可能增加细菌性阴道病的发生。HiroshigoMikamo等报道宫颈阴道部的异常上皮细胞可以影响阴道细菌菌群，其可能为加德纳菌及其它厌氧菌提供一个适宜的环境促其生长，导致细菌性阴道病的发生。而Mead等发现宫颈癌患者往往缺少具有保护性作用的正常乳酸杆菌及阴道菌群异常。当乳酸杆菌减少时，其产生的过氧化氢减少，则厌氧菌及兼性厌氧菌增生，致细菌性阴道病发生。本研究通过对研究组与对照组的阴道分泌物涂片比较，发现宫颈异常上皮细胞的患者更易发生细菌性阴道病，这与上述及其它报道相符。
三、HPV16、18感染与宫颈异常上皮细胞的关系
高危的HPV持续感染与宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的发生密切相关是目前全世界一致公认的事实。本研究中，研究组的组织学病理结果显示皆为宫颈上皮内瘤变及宫颈癌，其HPV16、18阳性率为60.87%，而对照组的则为3%。国外文献报道宫颈癌中有99.7%发现HPVDNA阳性，其中HPV的类型主要HPV16(53%)
和HPV18(15%)，研究组的HPV16、18阳性率与之相较稍低，可能与样本量的较小有关。
本研究结果显示HPV16、18的阳性率在宫颈异常上皮细胞患者及宫颈炎症患者之间差异有显著性（p＜0.05），且Logistic回归分析中示HPV16、18感染可增加宫颈异常上皮细胞的危险度，是其危险因素。这与其他报道相一致。其机制为病毒通过受损的上皮组织进入基底层细胞，病毒基因与宿主染色体整合，产生依赖于病毒编码的蛋白质如E6蛋白、E7蛋白等，促进端粒酶活性，干扰细胞周期检验点及抗细胞凋亡等调控其宿主的细胞复制周期，致细胞异常的增殖。然而大多数的HPV感染能够被宿主自行清除，只有一小部分高危型HPV由于病毒基因发生突变或宿主的免疫防御机制发生缺陷等原因持续或反复存在，继而发展为子宫颈癌。
四、宫颈异常上皮细胞的危险因素分析
在Logistic回归分析中，Nugent评分＞6分时宫颈异常上皮细胞的危险度增加，而Nugent评分＜4分时宫颈异常上皮细胞的危险度减少。故细菌性阴道病是宫颈上皮细胞异常的危险因素。而研究组的组织学病理结果显示皆为宫颈上皮内瘤变及宫颈癌，所以细菌性阴道病所致的阴道菌群紊乱是宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的危险因素。
由此可见，细菌性阴道病即阴道内厌氧菌和兼性厌氧菌的过度增殖以及正常菌群（乳酸杆菌）的减少或缺失可能促进宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的发生发展。机制可能如下：（略）。故细菌性阴道病从传统上认为是非炎症状态，其临床及病理特征无炎症改变，所以有一大部分女性患有细菌性阴道病而无临床症状,因此延误治疗，致使宫颈阴道部长期暴露于非正常状态的阴道环境中。而在长期的炎症中，细胞因子（如IL-la、TNF等）和低氧刺激下，可使NF-kB持续性异常激活而导致肿瘤的发生。另一方面，细菌性阴道病时，厌氧菌及兼性厌氧菌增生及生成大量胺类物质，此类胺类物质长期直接作用于宫颈,可能诱导其发生癌变。
五、细菌性阴道病与、之间的关
本研究结果提示细菌性阴道病可能增加HPV16、18感染。其机制可能如下：一般情况下，当HPV感染上皮细胞时，NK细胞及吞噬细胞识别该被感染的细胞并施加杀伤作用，吞噬杀伤该细胞，随后吞噬细胞产生并释放细胞因子，而致使炎症形成，白细胞向炎症部位聚集并被病原体成分活化，然后活化的细胞毒性T细胞对剩余的病毒感染的细胞施加杀伤作用。这就是大多数的HPV感染能够被宿主自行清除的机制。
然而，发生细菌性阴道病时，阴道内厌氧菌和兼性厌氧菌的过度增殖，其产生的代谢产物可抑制白细胞的趋化和激活以及减退中性粒细胞的吞吐作用。因此,机体自行清除HPV感染的机制被打断。再加上细菌的粘附引起的上皮细胞损伤,使得HPV侵入上皮细胞内的机会增加。并且合并可刺激免疫反应，激活巨噬细胞，有效抑制病菌侵入的乳酸杆菌的减少，从而使得生殖道粘膜上皮细胞受到感染的机会增加，上皮细胞内HPV复制的负荷量相应增加致持续性感染。另有报道示，阴道菌群的变化可能会有利于HPV基因转入上皮细胞的基因组转化区内。
综上所述，当宫颈发生异常上皮细胞时,患者阴道细菌菌群紊乱，乳酸杆菌减少,厌氧菌增加使其发生细菌性阴道病增加。亦或是由于细菌性阴道病的持续存在导致宫颈病变的恶化，其在宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的发病中存在着促进作用。细菌性阴道病为宫颈从炎症发展至癌症的危险因素。细菌性阴道病又对HPV16、18的感染有促进作用。
因此，对于反复出现细菌性阴道病的患者，应在积极治疗的同时检测有无HPV感染及是否有宫颈上皮细胞异常。对于有HPV感染的患者,在积极治疗的同时应预防和纠正阴道菌群的紊乱,以避免或减缓其发生宫颈上皮内瘤变或宫颈癌。
本课题通过对宫颈异常上皮细胞及宫颈炎症患者阴道分泌物涂片的革兰染色评分及HPV16、18的检测，比较三者之间细菌性阴道病和HPV16、18的发病率,探讨细菌性阴道病与宫颈异常上皮细胞的相互关系。
得出如下结论：
细菌性阴道病可能促进宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的发生发展。
细菌性阴道病可能增加HPV16、18的感染。
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